Biodiversidad mexicana: inspiración para el descubrimiento de fármacos de origen natural

Eric D. Salinas-Arellano, María de la Luz Miranda-Beltrán, Humberto L. Mendoza Figueroa

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Resumen

México es un país megadiverso donde ecosistemas, climas, suelos y océanos convergen para hacer de él un nicho de productos naturales. La adecuada exploración y aprovechamiento de los productos naturales mediante la identificación de metabolitos bioactivos es de gran interés para las personas y la industria, ya que aproximadamente el 50 % de los fármacos aprobados para uso humano deben su origen a productos naturales. Por ello, el estudio de los productos naturales permite identificar moléculas novedosas y proponer agentes fitoterapéuticos como alternativas para el tratamiento de enfermedades de interés nacional y mundial.

Palabras clave:

Productos naturales; metabolitos bioactivos; fármacos.

Introducción

La representación de México como país megadiverso es histórica, donde la herbolaria representa una práctica médica milenaria. Las culturas prehispánicas estaban convencidas de que la salud se alcanzaba con el equilibrio entre fuerzas corporales, de productos naturales y sobrenaturales; un conocimiento basado en la experiencia que ha perdurado hasta nuestros días, como los consejos de nuestros abuelos para combatir un malestar de cabeza o estomacal. Si bien la medicina tradicional no comparte los mismos principios de la medicina institucional moderna, su esencia empírica es racional, se ha comprobado su efectividad bajo condiciones controladas y ha fomentado el descubrimiento y redescubrimiento de nuevos tratamientos. Ante ello, cabe preguntarse: ¿cómo es que las plantas medicinales ejercen un efecto beneficioso ante una enfermedad?, ¿cuál es la identidad química en los productos naturales responsable del efecto medicinal?, ¿es completamente seguro el uso de extractos naturales?, éstas son algunas de las cuestiones que abordaremos ejemplificando cómo han marcado el camino en el desarrollo actual de fármacos.

La biofábrica mexicana de principios activos

La Comisión Nacional para el Conocimiento y uso de la Biodiversidad (CONABIO), indica que México ocupa el 5º lugar entre los países megadiversos, contiene entre 21073-23424 plantas vasculares, además de hongos, microorganismos y especies marinas con una gran diversidad genética. La variedad de ecosistemas converge para que México sea considerado un país con gran capital y un nicho de productos de origen natural (PON).

Los PON son sustancias provenientes de vegetales, animales o minerales que se utilizan con fines medicinales o terapéuticos. Están compuestos por moléculas que se obtienen a través de reacciones químicas que fragmentan moléculas complejas y otras que unen moléculas simples para fabricar otras de mayor complejidad. En general, los productos naturales obtenidos se pueden distinguir entre metabolitos primarios (indispensables en su ciclo de vida) y metabolitos secundarios. Los metabolitos secundarios son producidos por los organismos para adaptarse a las condiciones ambientales y para defenderse de patógenos o depredadores; además son químicamente diversos y, en ocasiones, específicos de ciertas especies. Estos metabolitos secundarios pueden ser de gran importancia terapéutica (es decir, que tienen propiedades para combatir alguna enfermedad), cuando esto ocurre, podemos llamarlos “principios activos o fármacos”. Un ejemplo distintivo de este tipo de metabolitos es la salicina, una molécula aislada de la corteza de los sauces (especies del género Salix, de la familia Salicáceas). La salicina fue aislada en 1829 por el químico alemán Johann Andreas Buchner. El interés en ella surgió debido a que la infusión de la corteza del sauce se empleaba tradicionalmente como analgésico y antiinflamatorio. Años más tarde, la salicina fue la materia prima para crear, a través de procesos químicos, el ácido acetilsalicílico, incluido como ingrediente activo en las tabletas de Aspirina® en 1899 por la compañía farmacéutica Bayer. Por otro lado, en México, un ejemplo de la inspiración de fármacos por moléculas activas naturales fue la obtención de hormonas esteroideas (progesterona) a partir de la diosgenina proveniente del barbasco (Dioscorea composita y Dioscorea bartletii) (Fig. 1). La diosgenina fue la inspiración para que los químicos Luis Ernesto Miramontes Cárdenas, Carl Djerassi y George Rosenkranz prepararan químicamente la noretindrona, la molécula que revolucionó el camino en el desarrollo de anticonceptivos orales.

Fig. 1. Línea del tiempo con ejemplos de agentes terapéuticos obtenidos de productos naturales.

El que sea natural no es sinónimo de inofensivo

El uso clínico del ácido acetil salicílico y la noretindrona sigue vigente y se conoce el perfil de seguridad e identidad química de ambos fármacos, aun así deben tomarse bajo estricto control, ya que por supuesto no significa que sean inofensivos y menos aún en usos prolongados. Sin embargo, para llegar a tener cierta seguridad de la eficacia de los PON, derivados y sus efectos, es necesario recorrer un largo camino de procesos de identificación, purificación y caracterización de los extractos naturales. Los extractos orgánicos suelen ser una mezcla compleja de diferentes plantas de una misma especie. La composición y la concentración de metabolitos pueden variar en función de factores exógenos (clima, altitud, nutrientes del suelo, etc.) y endógenos (genética y epigenética). Por lo tanto, el control de calidad es fundamental para garantizar la eficacia terapéutica y la seguridad (o inocuidad, que no afectan más de lo que benefician). La complejidad de los extractos sugiere que su actividad terapéutica se debe a la acción sinérgica de sus componentes químicos (alcaloides, lípidos, fragmentos fenólicos, glicósidos, terpenos, etc). Es decir, es posible que la variedad de metabolitos actúe a través de diferentes vías para ejercer el mismo efecto o potenciado. Sin embargo, el desconocimiento de los componentes químicos y su concentración en un extracto puede poner en riesgo la salud. Algunos metabolitos naturales, actualmente identificados, pueden ser médicament importantes, pero a concentraciones “elevadas” provocan intoxicaciones de riesgo; un ejemplo es la digoxina (aislada de las hojas de Digitalis spp.) que se utiliza como agente antiarrítmico en la insuficiencia cardíaca. No obstante, a concentraciones de 5 mg (imagina un grano de sal refinada), puede ocasionar una intoxicación potencialmente mortal… por eso natural no es siempre sinónimo de seguro o inofensivo. 

De la planta al principio activo

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 80 % de la población mundial recurre a la medicina basada en plantas medicinales para aliviar o curar enfermedades, y hace hincapié en su uso seguro y eficaz mediante la reglamentación de productos, prácticas y profesionales. El uso constante de PON y la profesionalización de la química medicinal han llevado a que, actualmente, aproximadamente el 50 % de los fármacos (ingredientes activos de un medicamento) comercializados sean de origen natural. Esta estadística es todavía más alta para tratamientos específicos, hasta el año 2020 del total de fármacos aprobados para tratar el cáncer, el 65 % eran PON inalterados o fármacos sintéticos inspirados en metabolitos de origen natural.

El uso de plantas como fuente de inspiración para la obtención de moléculas con actividad terapéutica novedosa requiere una recopilación minuciosa de plantas medicinales y un flujo de trabajo multidisciplinar. Lo anterior involucra, inicialmente, una correcta clasificación (identificación taxonómica) y selección de la temporada adecuada de recolección. En seguida, se llevan a cabo procedimientos químicos imprescindibles, como el establecimiento de protocolos de extracción eficientes, la separación y/o fragmentación de los metabolitos (utilizando técnicas cromatográficas) y, por último, el aislamiento y la correcta caracterización estructural de los metabolitos o ingredientes puros. Una vez descrita la identidad química de los metabolitos más representativos de un extracto de plantas, por ejemplo, se procede a la evaluación y comprobación de su actividad biológica; para ello, se utilizan ensayos in vitro (uso de proteínas o células a nivel laboratorio) y estudios pre-clínicos (empleando animales de experimentación). El objetivo de estos últimos ensayos es, primero, conocer su afinidad hacia proteínas relacionadas con alguna enfermedad y, después, describir el comportamiento de absorción intestinal, la distribución, su metabolismo, eliminación renal y los efectos tóxicos de la molécula sobre el organismo animal (propiedades farmacocinéticas y toxicológicas; ADMET). Si en la identidad química, las propiedades ADMET son las adecuadas, el metabolito natural adquiere el título de fármaco, el cual posteriormente podría alcanzar la denominación de principio activo que puede incorporarse a una forma farmacéutica para proceder a los estudios clínicos (en humanos sanos y después en pacientes enfermos).

Como se puede notar, el proceso que va de la planta al principio activo (Fig. 2) puede tardar hasta 12 años, requiriendo el esfuerzo colaborativo de investigación farmacológica. Hoy en día, se han implementado poderosas herramientas bioinformáticas y quimio-informáticas que aceleran el proceso de identificación y descubrimiento de metabolitos terapéuticamente relevantes. Los programas informáticos predictivos de propiedades fisicoquímicas, bases de datos on-line, el uso de inteligencia artificial y la aplicación de la computación cuántica han contribuido al descubrimiento de objetivos terapéuticos para el desarrollo de nuevos tratamientos basados en PON con una tasa de éxito mejorada. Curiosamente, la afirmación anterior se relaciona con las investigaciones galardonadas con el premio Nobel de Física y Química del 2024 por el uso del aprendizaje automático con redes neuronales artificiales y la aplicación de la computación cuántica para la predicción de la estructura de las proteínas, tecnologías también inspiradas en la naturaleza.

Fig. 2. De la planta al principio activo. Esquema del proceso multidisciplinario que involucra el desarrollo de fármacos a partir de productos naturales.

Bioprospección medicinal de la biodiversidad endémica de México

La bioprospección se define como la búsqueda sistemática y organizada de productos útiles derivados de biorrecursos (terrestres o marinos), incluidas plantas, microorganismos, animales, etc., que puedan desarrollarse para su comercialización y beneficio general de la sociedad. Ante la necesidad de atender enfermedades emergentes, crónico-degenerativas (como el cáncer, diabetes, hipertensión, etc.) e incluso combatir las bacterias farmacorresistentes, ha sido importante identificar fármacos a partir de PON. Indudablemente, los PON son la fuente de estructuras bioactivas por excelencia, donde México aporta gran parte de recursos y una vasta diversidad de metabolitos. Por ello, es crucial el trabajo multidisciplinario que promueva el uso seguro y ético de las plantas medicinales mexicanas como alternativa preventiva para el tratamiento de enfermedades.   Subsecuentemente, esta diversidad sirve de inspiración para la identificación de moléculas bioactivas y para el desarrollo de fármacos empleando metodologías analíticas de alta precisión. Entre ellas la cromatografía de líquidos, espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear, entre otros métodos computacionales y evaluaciones preclínicas de mayor eficacia y nula toxicidad.

Conclusión

"Este producto es de origen natural, su seguridad en el consumo es responsabilidad de quien lo fabrica y de quien lo recomienda"

En suma, el uso de plantas medicinales para el alivio de diversas enfermedades se encuentra tan arraigado que forma parte de nuestra identidad cultural y social. Consecuentemente, la investigación de productos naturales continúa ofreciendo un modelo único para los principales descubrimientos biofarmacéuticos, puesto que, poseen características privilegiadas que los distinguen de las moléculas sintéticas. Sin embargo, esto no los exime de tener que establecer con presión su identidad botánica, fitoquímica y farmacología, que garanticen la eficacia, calidad y seguridad hacia las personas.

Finalmente, consideramos que los PON representan una esperanza constante para el cuidado y la supervivencia humana. Ya que ofrecen enfoques alternativos para el desarrollo de medicamentos más seguros en aplicaciones terapéuticas críticas (como enfermedades metabólicas, infecciosas y crónicas); por lo que, seguirán siendo el foco de investigación académica y farmacéutica. Evidentemente, siempre anteponiendo la prevención de enfermedades, buenos hábitos, el aprovechamiento responsable de los recursos naturales y la inocuidad hacia las personas.

Literatura relacionada

• CONABIO. (2024). Sistema Nacional de Información sobre Biodiversidad de México. https://www.snib.mx/; https://www.biodiversidad.gob.mx/pais 

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• Cabada-Aguirre, P., López López, A. M., Mendoza, K. C. O., Garay Buenrostro, K. D., Luna-Vital, D. A., & Mahady, G. B. (2023). Mexican traditional medicines for women's reproductive health. Scientific reports, 13(1), 2807. https://doi.org/10.1038/s41598-023-29921-1. 

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Semblanzas

Dr. Eric Daniel Salinas Arellano, participa en el programa de Repatriación e Incorporación de Personas Investigadoras Vinculadas a la Consolidación Institucional de Grupos de Investigación del CONAHCyT, en el Centro Universitario de los Lagos de la Universidad de Guadalajara; proveniente de una estancia posdoctoral en el Colegio de Farmacia de The Ohio State University. Previamente, realizó sus estudios de licenciatura en la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Estudios de Maestría en la especialidad de Farmacología en el CINVESTAV-IPN, y los estudios de Doctorado en la Facultad de Química de la UNAM. El producto de sus investigaciones se ven condensados en 12 artículos científicos y un cpítulo de libro. Actualmente, desarrolla una línea de investigación dedicada a la búsqueda de compuestos bioactivos de origen natural (fúngico y plantas), con potencial aplicación en el descubrimiento de fármacos anticancerígenos.

E-mail: eric.salinas@lagos.udg.mx; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7353-0630.  

Dra. Maria de la Luz Mirada Beltrán. Licenciada en Biología con Doctorado en Biología Molecular en Medicina por la Universidad de Guadalajara, con una sólida experiencia académica y de investigación en áreas como la Fitofarmacología Molecular en las Enfermedades Crónico-Degenerativas. Actualmente, es Jefa e Investigador Titular "C" del Departamento de Ciencias de la Tierra y de la Vida en el Centro Universitario de los Lagos. Ha publicado 18 artículos científicos y 9 capítulos en libro en Investigación básica y de frontera. Ha formado 33 recursos humanos a nivel pregrado, 6 a nivel Maestría y 4 de Doctorado. Es miembro activo de la Academia de Ciencias Biológicas, organizando eventos de divulgación científica como la Feria de la Ciencia, Arte y Tecnología.

E-mail: delaluz.miranda@academicos.udg.mx; ORCID: https://orcid.org/0009-0001-0027-1172. 

Dr. Humberto Lubriel Mendoza Figueroa. Adscrito como profesor – investigador en la Escuela Superior de Medicina del IPN. Su formación como Químico Farmacéutico Industrial y maestría en Ciencias Quimicobiológicas la realizó en la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas IPN. Los estudios de Doctorado los realizó en el CINVESTAV-IPN. Tiene experiencia profesional en Investigación y Desarrollo de Principios Activos en la industria farmoquímica. Ha publicado 14 artículos científicos, 2 artículos de divulgación y ha participado en la formación científico-tecnológica de 7 estudiantes de licenciatura, 2 de maestría y 1 de doctorado.  Recientemente, desarrolla investigación en el diseño in silico de fármacos y biofármacos, así como la síntesis química y evaluación biológica in vitro.  

E-mail: hmendozaf@ipn.mx ; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1356-4281